纪念“实用药动学计算程序3P87/3P97”诞生30年 _专家观点 _光明网


纪念“实用药动学计算程序3P87/3P97”诞生30年

2018-02-01 13:37 来源:天津药物研究院 
2018-02-01 13:37:21来源:天津药物研究院作者:责任编辑:张梦凡

  2017年12月8日参加全球财富论坛的自拍照 

    1、前言

    随着科学技术的进步,回过头来看看某一事件的发生和发展过程,有人觉得处在现在是轻而易举的事情,因为计算机已经普及,好多数据只要输入原始数据就能在几分钟内看到结果。可是这个结果是如何得到的并不知道,也不重要。本人在回想我们在 30 几年前合作研发实用药动学计算程序(3P87/3P97)过程、结果和影响仍是十分欣慰。所以还是想总结一下,来记录和纪念我国药代动力学计算机程序三十周年,来缅怀对开发此程序给予关心爱护和贡献智慧、做出重大贡献的前辈,来感谢我们几位所在机构和支持我们研发的有关部门的鼎力支持。

    2、发展概况

    实用药动学计算程序3P87/3P97(3P87/3P97,Practical Pharmacokinetic Program)是中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托,组织了五个单位六位专家(张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌)集体编制的,可处理药动学中各种用药途径的线性和非线性药动学模型,给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果,适用于新药开发研制、药动学分析及临床药动学计算。3P87(3P97)特点及主要功能有:

    (1)可处理不同房室数的静脉推注、静脉滴注(包括滴注期和/或滴注后)及非静脉用药(包括有或无滞后时间)的各种线性和非线性药动学模型的时间血浓数据,计算并打印药动学参数,标准误及各种图表。

    (2)由计算机自动计算,给出可能的房室数及权重系数的计算结果及图表,包括:加权剩余平方和、相关系数、确定系数、Aikake's 信息数据(AIC)、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差、游程检验(Run test)、 F 检验、C-T 图、lgC-T 图、相关图、误差散点图等,供用户选择最优的房室模型、权重和算法。

    (3)对多剂量组数据进行批处理及统计分析,给出适合新药审评要求的计算结果及有关图表。

    (4)允许用户自定义房室模型、权重系数、计算方法、收敛精度、初始值等,便于药动学的科学研究和分析探讨。

    (5)自动化程度较高:自动进行线性和非线性房室模型判别;自动按加权残数法计算各线性模型的初值;自动对多剂量组进行分类统计,给出各剂量组药动学参数的均数、标准差及标准误;自动形成可长期保存的标题文件、输入文件和输出文件。

    (6)3P87 提供的模型包括常用的不同房室静脉推注,静脉滴注及非静脉给药的线性和非线性药动学模型,共 12 种,其中模型 1-9 为一级速率消除的线性房室模型,模型 10-12 为 Michaelis-Menten 消除的一房室非线性模型。因此,3P87/3P97 是国内最早、最权威的 PK 和 BA/BE 软件。

    3P97 是在 3P87 基础上增加生物等效性和生物利用度程序、吸收动力学计算程序(ERAP)和尿药排泄累积药量-时间数据计算药动学参数程序(UPK)生物等效性和生物利用度计算的模块和功能。

    中国药理学会数学药理专业委员会在 3P87/3P97 软件基础上开发出 DAS 软件(Drug and Statistics)。DAS 软件中有关药物动力学的模块中增强了智能化模块输入或贴入药代学实验数据后自动计算的功能,保留源程序的批处理模块,根据选定的房室数和权重值,进行 12-30 项数据组的批处理,给出各组的药代学参数的均数、标准差、拟合值及 C-t、lnC-t 的拟合值并分别作图等重要特点和功能。

    3、研发过程回顾

    3.1 研发因缘

    本人早在1983年就利用可编程的日本Casio702p计算器开始了药代动力学计算程序的研究工作,并可利用微型打印机在热敏纸上打印出所编程序清单和药代动力学参数的计算结果。在1983年底的天津生理科学学会药理学年会上报告了这一初步研究成果。至今这部日本可编程702P计算器(图1)还一直保留着。

  图 1. 日本可编程702P计算器

  1985年上海举行中国药理学会数学药理专业委员会的学术会,在我国著名数学药理学家皖南医学院孙瑞元教授和我的建议下组织国内专家进行药代动力学计算机程序研究工作,并确定在适当时间在天津举行工作启动会议和分工合作会议。工作得到中国药品检定所周海钧所长和刚成立不久的国家药品审评中心主任朱燕教授的全力支持。后来派出周海钧所长参加了次年在天津举行的启动会议。

  为开展此研究,天津医药工业研究所特别出资五万元人民币购买了一台当时IBM 计算机(图2)用于编程研究。

  图 2. IBM台式计算机

    第一次程序工作会议是本人1986年初夏在天津国民饭店组织这个团队召开了这次工作启动会。会议得到当时的国家医药管理局天津医药工业研究所所长刘益群教授和科研处处长毕楷同志的大力支持,他们会见了与会专家(图3)。

    参加该程序研究启动会的药代动力学计算机程序研究人员有孙瑞元教授(照片前排右二)、汤仲明教授(后排左二)、刘昌孝(后排左一)、杨友春教授(后排右二)、张文贵教授(后排右三)和余志凌博士(后排右一〉。项目顾问曾衍霖教授(前排右三)和周海钧教授(前排左二),启动会期间天津医药工业研究所所长刘益群先生(前排左一)和科研处处长毕楷先生会见了与会专家。

  图 3.在天津召开药代计算程序工作启动会

    我们合作研究团队为什么能够有同一个兴趣开展合作呢?我们知道药物代谢动力学研究在国内起步较晚,1970年代国内从事研究的人数不多,1980年代逐渐发展,从事临床前研究的机构也不多,从事临床药代动力学主要集中在一些大学和医院。我们天津主要做临床动物药代动力学研究,因数据处理需要开始编制计算程序。汤仲明教授所在单位以大分子生物药药代动力学研究的优势,也在编制自己的计算程序。杨友春先生所在南京军区总医院是国内从事临床药代动力学研究的医院之一,同样在编制自己的计算程序。还有张文贵先生所在的中国科学院数学计算中心,对编制这类软件更是有优势的,张先生对医药数理统计软件开发很有成绩,利用 Basic 编辑了不少应用软件,其中包括药代动力学计算程序,80 年代还出版了专著。我国药理统计学和定量药理学的孙瑞元教授更是积极参与者和组织者。所以我们五家机构的专家都有共同语言、共同兴趣、共同需求,联合起来,在各自的基础上肯定能快出成果,肯定能快速推进、推广和提升这一研究的水平。一拍即合,就是当年在天津启动这个项目的缘由。

    3.2 研发成果审评和鉴定

    我国自行研发的 3p87/3p97 实用药代动力学计算机程序凝结了我们合作者多年的心血。成果铭记我们的合作者孙瑞元、汤仲明、张文贵、杨友春、余志凌和我共同努力工作的结果。在成果鉴定会前,六人编程小组几次在南京、天津、北京、芜湖和九华山进行了程序连调工作,保证运行正常。同时用美国 PC-Nonlin 程序对不同类型的数据进行比较分析和验证分析,证明其在自动运算、模型优化、数据批处理、组间显著性分析等方面优于国外程序。我国著名数理统计学家上海第二医科大学教授金正均和药代研究专家曾衍霖教授作为中国药理学会数学药理专业委员会的成果鉴定委员会主任,在安徽九华山于 1989年底组织了这个学术成果审评和鉴定。

    中国药学杂志发的消息说:1989年底通过了中国药理学会组织的”3P87实用药代动力学计算程序通过评审会”。由中国科学院计算中心、军事医学科学院放射医学研究所、国家医药管理局天津药物研究院、南京军区总医院和皖南医学院组成的药代动力学计算程序编制小组,经过2年多努力,共同完成了3P87实用药代动力学计算程序(Practical Pharmacokientics Program ),现已通过评审。本程序由输入、计算和输出三个主模块组成,标题文件,原始数据,计算结果均以文件形式存入盘内。程序采用加权非线性最小二乘法(包括 marquadrt, halrty, simplex 等算法)和常微分方程初值问题的数值解决计算线性和非线性动力学参数,采用样条插值法估计统计矩法的动力学参数。还可处理不同房室数静注、滴注、非静脉给药的各种线性动力学和非线性动力学模型的药物浓度-时间数据。本程序自动化程度高,易学易懂,使用方便。本程序适用于IBMPC及其兼容计算机上使用(中国药学杂志1990年第25卷第1期)。

    4、将 3P87/3P97 推向世界

    1988年5月亚太药理大会在北京科学会堂召开,药代计算程序研究组成员汤仲明教授向会议汇报了我们的药代计算程序研究进展和应用特点的报告。

    1988年6月在法国巴黎召开的世界12次科学计算大会,本人还扩展了药代动力学研究在新药发现中的应用,在会上安排30分钟,由本人作了题为“定量结构-与药代动力学关系(QSPR)的研究”报告,用电子计算机辅助分析药物化学结构与动力学行为的规律认识。论文全文收载于本次会议论文集第3卷(图4)的755-757 页。

    国际外源物研究会(ISSX)很关注这个药代计算程序的进展。曾在1992 年 2 月的 ISSX 通信杂志的封面文章介绍了 3P87/3P97 实用药代动力学计算程序的研发过程和应用情况。

  2011年美国Wiley出版的“ADME-Enabling Technologies in Drug Design and Development”(图5)中详细介绍了我国药物代谢动力学在新药研究中的现状,述说了 3P87/3P97 实用药代动力学计算程序的特点。

  图 4.1988年世界12届科学计算大会论文集图 5.Wiley药代专著

    英文介绍如下:

    PK calculation program

    At present, the computer program is widely applied to calculate PK parameters. Many PK programs were complied and used for treatment of the concentration-time data. A practical PK program (3P87) is one of these programs. It is a complied BASIC program operating on IBM-PC-compatible micros. The program offers different optimization algorithms including Maquardt, Hartley, and Simples algorithms to get the best-fit parameter estimates. An automatic step-size Meson differential equation solver handles Michaelis-Menten PK, and a splint function method deals with statistical moment parameters. The features of the program are as follows: (1) a convenient data management system--it is easy to input, modify, append, or delete dosage groups on concentration-time data, and re-computation or output of computed results can be executed whenever it is necessary; (2) automated discrimination of linear or nonlinear kinetics, automated initial estimation of parameters, automated changing of algorithms, and convergent precision and models to met the requirements of optimization; (3) objective comparison and choice of models or weighting by comprehensive statistical criteria and graphic displays; (4) automatic processing of batch or dosage group data and giving the mean and standard deviation of the primary and second parameters of different dosage groups; (5) the user can select model, initial values, algorithms, weighting, or convergent precision if necessary; and (6) table display or prinent with high-quality graphic output including parameters, various statistical criteria of goodness of fit, linear or semilog scale C-T curves, error scale-gram, and linear regression display of observed and calculated C-T data.

    At present, more than 400 institutions, including research institutes, medical colleges, universities and hospitals, have used the 3P87 program to study PK. Some scholars form the United states, Sweden, and New Zealand were interested in this program. The 3P97, new edition, was modified based on the 3P87 program. It added PK parameters calculated and urine drug data, and calculation of bioavailability and bioequivalence of drug preparations. The 3P87/3P97 is now widely used for PK calculation. More than 90% research papers on PK for experimental and clinical studies applied the program for NDAs in China.

    5、广泛引用和应用

    2017年是我国药代动力学计算机程序三十周年的纪念年。近期经天津医科大学图书馆查新中心的CNKI数据库的统计数据显示,国内学者应用该程序累计在8600多篇论文中计算作者论文中的药代动力学参数(图6)。

    从PubMed数据库检索发现在300多篇英文论文中有计算药代动力学参数。累计近9000篇论文引用和应用。可以说创国内最高纪录了。2000年以前,3p87/3p97 是国内药代动力学研究的参数计算的主要软件,研究者除发表论文需要计算药代动力学参数外,该软件在我国新药和仿制药申请的药代动力学计算是被国家新药审评中心认可的软件,新药临床前动物试验和临床试验的药代动力学计算主要也是由该软件完成。

  图 6. 引用查新证明

  有400多家研究机构、GCP 中心、PK实验室和企业运用 3p87/3p97来完成申报新药的相关内容,其中有约80%的品种的药代动力学和毒代动力学计算是由该软件完成的。天津药物研究院自药品法实行30多年就有总共近300个左右的动物和人体药代动力学研究均是用该软件完成的。

  2000年以后,我们这几位合作者大多退休了,软件开发主要由中国药理学会数学药理专业委员会接着发展,在老前辈孙瑞元教授指导下,在我们的基础上,孙瑞元教授的弟子郑青山教授等团体发展了3p87/3p97 的功能和结构,成为当今的 DAS 软件的1.0和2.0版本,欣喜看到其在国内广泛应用的成绩。

    以此回忆纪念我国药代动力学计算机程序三十周年,缅怀在开发此程序给予关心爱护和贡献智慧、做出重大贡献的已故世的金正均教授、曾衍琳教授和孙瑞元教授。也感谢国家新药审评中心在立项研发中给予的大力支持。

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