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肺腺癌患者三代ALK靶向治疗演进史

来源:光明网2020-04-24 20:44

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  临床病史及诊断

  患者女性,70岁,无吸烟史。2012年4月被诊断出肺腺癌。临床分期:IV期(当时脑MRI提示多个转移病灶)组织诊断:肺腺癌(气管内活检)

  治疗经过

  一线化疗控制不佳

  患者确诊肺腺癌后,一线治疗采用了经典的AC方案联合贝伐单抗,同时针对脑部病灶进行了全脑的放疗。但疗效甚微,在前后维持6个月后随即出现了疾病进展。

  发现ALK融合,靶向治疗有效控制

  在一线化疗失败后,医生随即进行了基因检测及FISH检测,结果发现:EGFR突变阴性,ALK融合阳性。随即进行了克唑替尼治疗,治疗前3个月肿瘤出现了明显缩小,又继续进行了5个月的治疗,患者开始出现明显的食欲下降及其他不良反应,左下肺叶病灶也有稍微增大,医生决定暂停克唑替尼的用药,转而多西他赛单药化疗。但化疗后肿瘤没有任何的控制,病灶增长迅速,而且出现胸腔积液。2014.8再次开始使用克唑替尼,肿瘤缩小,疗效维持近一年。

  克唑替尼耐药,尝试艾乐替尼

  在使用克唑替尼近一年后,患者出现了明显的耐药,医生决定尝试二代ALK抑制剂艾乐替尼。在使用艾乐替尼2周后患者肿瘤明显缩小,疗效评价PR。但疗效维持时间短暂,2个月后再次复查肿瘤增大,疾病进展。

  化疗重新挑战,出现过敏反应暂停药物,疾病恶化

  在二代靶向艾乐替尼耐药后,患者再次使用培美曲赛单药化疗,虽然有疗效,单患者出现了过敏反应不得已暂停药物使用。至此,患者身体每况愈下,维持治疗2个月后去世。

  最后耐药基因检测显示G1202R,错失劳拉替尼

  讨论

  该患者的治疗是依托ALK三代药物有效延长了生存,可惜最后错失劳拉替尼,但整个治疗过程也为各位ALK阳性患者提供了很好的借鉴。

  ALK三代药物

  与EGFR一样,ALK作为肺癌明确的驱动基因,也形成了三代药物体系。

  长期使用克唑替尼可诱导患者出现ALK酪氨酸激酶处基因突变导致的蛋白构型改变而影响克唑替尼与ALK靶点的结合,从而产生二代药物----色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib。而更深入的研究表明三个药物的抑制靶点也是不同的。例如色瑞替尼敏感的ALK耐药突变包含L1196M,G1269A,I1171T,S1206Y,L1152R,F1174L,V1180L,对C1156Y、G1202R、F1174C不敏感。艾乐替尼敏感的ALK耐药突变有L1196M,C1156Y,G1269A,S1206Y,L1152R,F1174L,1151T-ins,对G1202R、V1180L、I1171T不敏感。另一二代药物Brigatinib是EGFR/ALK的双靶点药物,可强效抑制ALK的L1196M、C1156Y、C1156Y突变等和EGFR的T790M突变。

  G1202R唯一敏感药物劳拉替尼

  劳拉替尼(Lorlatinib,PF - 06463922)作为三代的ALK药物,是ROS1 /ALK高效选择性抑制剂,可抑制克唑替尼耐药后出现的9种突变,对L1196M、G1202R、G1269A均敏感。值得一提的是,这位患者出现的G1202R的突变对劳拉替尼唯一敏感,这也是劳拉替尼的宝贵之处。

  此外,对于二代ALK-TKI耐药后的患者,主要的继发性耐药突变也是G1202R这个“元凶”。这个耐药靶点对3代药敏感,因此3代ALK-TKI便成为ALK的保底治疗药物。

肺腺癌患者三代ALK靶向治疗演进史

  不过,目前全球唯一上市的3代药劳拉替尼未在国内上市,药物不可及,国外价格昂贵,令人困扰。所幸,国内药企研发积极,近期有多个国产三代ALK抑制剂,如首药控股自主研发的CT-3505启动了国内临床试验,让多线耐药的ALK患者有机会用上三代药。非常荣幸的是,我司有幸对接了CT-3505等三代药的国内临床试验,1代/2代ALK-TKI耐药的患者可以免费报名,经筛选后入组便可免费用上药。

  据了解,首药控股目前已申请发明专利126项,取得授权38项,获得国家一类新药临床批件16个,荣获国家“十二五、十三五”重大新药创制专项9项。目前,已有2个新药进入临床III期、4个新药进入临床II期、10个新药进入临床I期。(一鸣)

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