肺癌发病率及死亡率在全球一直呈增长趋势。而在所有类型肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发病总数的比例约为85%【1】。与小细胞肺癌相比，NSCLC（尤其是含有EGFR,ALK,RET等驱动基因的亚型）对化疗相对不敏感。ALK阳性NSCLC发病率在年轻人及非吸烟人群中特别高【2】。2016-2020年我国NSCLC药物市场规模从168亿元增长至423亿元，2016-2020年复合年均增长率（CAGR）为25.9%。据统计，2020年中国的ALK抑制剂的市场规模达到人民币30亿元，2016-2020年CAGR为67.2%。

　　随着ALK抑制剂药物在临床中的大量应用，目前已经发现了多种对ALK抑制剂耐药的激酶突变体，例如L1196M、G1202R、G1269A、F1174X、G1275Q等。

　　SY-3505（也称CT-3505）是首药控股（北京）股份有限公司完全自主研发的一款第三代ALK激酶抑制剂，是国内首个进入临床研究的国产三代ALK抑制剂也是目前进度最快的国产三代ALK抑制剂。临床前研究数据显示，SY-3505具有良好的安全性和卓越的疗效，能够显著抑制一代、二代ALK抑制剂的耐药突变（包括L1196M，G1202R等）。

　　目前，由首药控股（北京）股份有限公司申办的“CT-3505胶囊治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的I/II期临床试验（CT-3505-I-01）”在全国多中心开展，获得良好的效果。

　　以下为郑州大学第一附属医院肿瘤科二病区李醒亚主任团队相关临床研究病例分析：

　　患者T，女，50岁。2015年9月体检时发现右肺占位，于当地医院就诊，病理提示右肺腺癌。PET-CT (2015-09-30)示：1.右肺中叶内侧段不规则软组织肿块影，代谢活跃，符合肺癌表现。2.右肺多发大小不等结节影，部分代谢增高，考虑右肺多发转移。3.纵膈6区及右肺门软组织结节影，代谢增高，考虑多发淋巴结转移。4.右肺胸膜多发结节影，代谢增高，考虑多发转移。EML4-ALK融合阳性。因经济原因，口服中药治疗。2016年10月逐渐出现胸闷症状，至当地医院进行胸腔积液引流。于2017年1月开始服用仿版二代ALK-TKI，期间未规律复查。2019年6月开始出现头痛、下肢无力，2019年9月头部MRI显示脑部多发转移，进行脑部放射治疗，神经症状完全缓解，继续口服靶向药物。

　　2020年12月，患者肺部疾病进展，经评估符合三代ALK抑制剂CT-3505胶囊的新药临床试验入组条件，于2021年2月19日开始口服CT-3505胶囊，给药剂量为300mg口服，每日一次。

　　服药35天后复查，脑部疾病放疗后改变，未见明显变化；肺部病灶接近完全缓解，并持续缓解至最近1次影像学评估。

　　截止目前，患者已接受CT-3505胶囊治疗超过22月，肿瘤疗效评估持续缓解，期间仅出现1级高胆固醇血症、2级肌酸磷酸激酶增高和1级低钠血症，未见其他不良反应，安全性良好，仍在持续治疗过程中，疗效和安全性得到患者和家属认可。

　　以下为CT-3505胶囊治疗基线（2021-02-04）及治疗过程中及最后1次随访肺部病灶部分影像资料：

　　患者W，男，49岁。2021年02月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，于当地医院就诊，查左肺穿刺活检示腺鳞癌，结合CT诊断为左肺腺鳞癌纵膈双侧肺门淋巴结、肝脏转移。NGS提示为：ALK突变。

　　2021年3月开始服用克唑替尼胶囊，因脑部病灶疾病进展于2021年12月参加二代靶向药临床试验。2022年02月，因肺部病灶疾病进展，患者就诊于郑州大学第一附属医院，经医生评估符合三代ALK抑制剂CT-3505胶囊的新药临床试验入组条件，于2022年03月17日开始口服CT-3505胶囊，给药剂量为600mg口服，每日一次。

　　服药4周期（28天/周期）后复查CT与MRI，靶病灶整体缩小30%，其中颅内靶病灶缩小37%，达到部分缓解；服药7周期（28天/周期）后复查CT与MRI，靶病灶整体缩小34%，其中颅内靶病灶缩小44%，达到部分缓解。

　　截至目前，患者已累计接受CT-3505胶囊治疗达9周期（28天/周期），肿瘤疗效评估持续PR，期间仅出现1级血乳酸脱氢酶升高，未见其他严重不良反应。

　　以下为CT-3505胶囊治疗前（2022-03-09）、治疗4周期（2022-07-06）、治疗7周期（2022-09-27）靶病灶部分影像资料：

　　SY-3505有望成为国内首个自主研发治疗ALK阳性非小细胞肺癌的第三代药物，一旦上市可以解决目前国内第二代ALK抑制剂耐药后的临床用药需求。随着临床研究的不断深入，SY-3505有望拓展至一线治疗和术后辅助治疗，造福更多的ALK阳性非小细胞肺癌患者。

　　参考文献

　　【1】Travis W D , Brambilla E , Muller-Hermelink H K , et al. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. 2004.

　　【2】Shaw AT, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol, 2009, 27(26): 4247-4253.