近日，《自然·医学》（IF=50） 发表了由广东省人民医院吴一龙教授领衔的“比较 ONC-392 与多西他赛治疗经 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后进展的转移性非小细胞肺癌受试者的两阶段、随机对照多中心 Ⅲ 期临床研究”PRESERVE-003第一阶段结果。该研究公布了新型CTLA-4抑制剂Gotistobart（BNT316/ONC-392）在既往接受过PD-(L)1抑制剂联合化疗后进展的肺鳞癌患者中的疗效与安全性。

　　晚期肺鳞癌患者的“二线困境”

　　肺鳞癌是肺癌的常见类型，约占所有肺癌的25%—30%。对于晚期患者来说，目前主流的一线治疗是“免疫药+化疗”的组合拳，不少人能因此延长生存期。但问题是，一旦这个组合拳失效——也就是病情进展了，后续治疗就陷入了两难。

　　过去20多年里，多西他赛是唯一的标准二线化疗药，患者用了之后，中位总生存期只能到8.0-9.4个月，疗效有限且毒性明显。这些年，医生和科研人员也尝试过不少新疗法，比如ADC药物、靶向药配合免疫等，但和多西他赛比起来，都没达到预期效果。简单说，晚期肺鳞癌患者一旦一线治疗失败，就面临着“没好药可用”的困境。

　　关键突破：这款新型抗体到底强在哪？

　　这次研究里的主角Gotistobart，是一种新型CTLA-4抑制剂。研究第一阶段纳入了87名患者，Gotistobart组45例，多西他赛组42例，随访了 14.5 个月后，结果让人惊喜：

　　总生存期显著延长：Gotistobart组中位OS尚未达到（95% CI 9.3个月至未评估），而多西他赛组为10.0个月（95% CI 6.2–11.9个月），风险比（HR）为0.46，死亡风险降低54%（HR=0.46，P=0.0102）。12个月OS率翻倍，Gotistobart组为63.1%，多西他赛组仅为30.3%。这意味着，每10个患者里，用新药的能多3个人活过1年。

　　客观缓解率提升，缓解持续时间更长：Gotistobart组的客观缓解率（ORR）为20.0%，而多西他赛组仅为4.8%。缓解持久性方面，Gotistobart的中位缓解持续时间（DoR）达11.0个月，远超多西他赛的3.8个月。尽管两组中位无进展生存期（PFS）相近（2.4个月 vs 2.6个月），但gotistobart在长期随访中呈现“尾部效应”，提示Gotistobart患者得到长期获益。

　　安全性可控，停药率可接受：Gotistobart组≥3级治疗相关不良事件发生率为42.2%，低于多西他赛组的48.8%。因不良反应永久停药的患者比例为13%，未发生治疗相关死亡事件。最常见的不良反应为腹泻、结肠炎和ALT升高，管理策略成熟。

　　目前，PRESERVE-003研究的第二阶段还在继续。作为该研究的主要研究者，吴一龙教授表示，如果第二阶段的结果和第一阶段一致，就能进一步确认Gotistobart的临床价值，有望推动它成为晚期肺鳞癌患者一线治疗失败后的新选择，打破20多年来的治疗瓶颈。（记者张梦凡 林佳欣）